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52 convegno cardiologia milano
Prevenzione e  Terapia dello Scompenso Cardiaco
Associazione Silvia Procopio

Anticoagulanti orali: Dabigatran etexilato e Rivaroxaban


Il Dabigatran etexilato ( Pradaxa ) è un profarmaco che, una volta metabolizzato dal fegato, risulta in una molecola di piccolo peso molecolare capace di inibire il sito attivo della trombina, ma non di altre serin proteasi.
Il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge dopo 1.5-3 ore da una dose orale, ha emivita di 14-17 ore, per l’80% è eliminato per via renale e per il 20% con la bile.
Non viene metabolizzato dal citocromo P450 pertanto presenta basso profilo di interazioni farmacologiche ed alimentari; le interazioni sono limitate ai farmaci induttori della glicoproteina P come la Rifampicina o inibitori come Chinidina, Amiodarone, Verapamil, la co-somministrazione con i quali può rispettivamente determinare riduzione dell’assorbimento intestinale ed aumento dei livelli plasmatici.

Nel 2008 l’EMEA ( oggi EMA [ European Medicines Agency ] ) ha autorizzato la sua registrazione per la prevenzione del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica maggiore ( protesi d’anca e di ginocchio ).
Alla fine del 2009 è stato pubblicato lo studio RE-LY ( Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy ) che ha dimostrato l’efficacia di Dabigatran nella profilassi della embolia cerebrale / embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare e che ha portato all’autorizzazione, da parte della Commissione Europea, per la prevenzione di ictus in soggetti con fibrillazione atriale non-valvolare ed almeno un altro fattore di rischio per ictus.

Rivaroxaban ( Xarelto ) è una molecola non-peptidica, inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi.
Come Dabigatran si somministra per os, con biodisponibilità orale dell’80%, presenta rapido inizio d’azione, possiede una emivita di 7-11h, viene metabolizzato in parte a livello epatico in processi CYP3A4-dipendenti e in parte escreto immodificato con le urine.
Rivaroxaban è substrato della glicoproteina-P e viene in parte metabolizzato da CYP3A4; la biodisponibilità del farmaco viene pertanto aumentata da tutti i potenti inibitori di questi due sistemi (antimicotici azolici, inibitori delle proteasi HIV ), con accresciuto rischio emorragico.
Gli induttori di glicoproteina-P e di CYP3A4 ( Rifampicina, Fenitoina, Carbamazepina, Fenobarbital ), per contro, ne riducono biodisponibilità ed efficacia.

Informazioni cliniche: avvertenze e precauzioni

Dabigatran

Come tutti gli anticoagulanti, Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento e in situazioni che prevedono l'uso concomitante di sostanze che alterano l’emostasi attraverso l'inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Dabigatran.

Fattori quali una ridotta funzionalità renale ( 30–50 ml/min CrCl ), età maggiore o uguale a 75 anni, basso peso corporeo inferiore a 50 kg, co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp ( ad es. Amiodarone, Chinidina o Verapamil ) sono associati a un aumento dei livelli plasmatici di Dabigatran.

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata. Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.
Agenti che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela.

I pazienti che sviluppano un'insufficienza renale acuta devono sospendere l'assunzione di Dabigatran.

Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Dabigatran non è raccomandato in questa popolazione.

Nello studio di fase III RE–LY l'incidenza totale di infarto miocardico è stata rispettivamente 0.82, 0.81 e 0.64 % per anno per Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e Warfarin, con un aumento del rischio relativo per Dabigatran del 29 e 27% rispetto a Warfarin.
Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di infarto miocardico è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente infarto miocardico, pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni con diabete mellito o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore a 40%, pazienti con disfunzione renale moderata.
Inoltre è stato osservato un maggior rischio di infarto miocardico nei pazienti che assumevano in concomitanza Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ) più Clopidogrel ( Plavix ) o solo Clopidogrel.

I pazienti in trattamento con Dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea del trattamento. Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela e un monitoraggio dell'attività anticoagulante.
La clearance di Dabigatran nei pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo. Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.
Non sono disponibili dati sull’uso di Dabigatran in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

La sicurezza e l'efficacia di Dabigatran non sono state studiate in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache. Pertanto, l'uso di Dabigatran in questi pazienti non è raccomandato.

Con la somministrazione concomitante di induttori della P–gp ( quali Rifampicina, erba di San Giovanni [ Hypericum perforatum ], Carbamazepina o Fenitoina ) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di Dabigatran, pertanto deve essere evitata.

Rivaroxaban

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa ( ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari ) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con antagonisti della vitamina K, durante il trattamento a lungo termine con Rivaroxaban. Perciò, oltre a una adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina / ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti.
Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.

I pazienti ad aumentato rischio emorragico devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento.

Viene raccomandata particolare cautela nei pazienti con:

Compromissione della funzione renale - Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ), i livelli plasmatici di Rivaroxaban possono aumentare in misura significativa ( in media 1.6 volte ), e questo può aumentare il rischio emorragico. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 ml/min. Si sconsiglia l'uso nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione della funzione renale che stanno assumendo altri medicinali che siano potenti inibitori del CYP3A4 ( ad es. Claritromicina e Telitromicina ), poiché i modelli farmacocinetici mostrano in questi pazienti un’aumentata concentrazione plasmatica di Rivaroxaban.

Interazioni con altri medicinali - L’uso di Rivaroxaban è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica ( quali Ketoconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo e Posaconazolo ) o inibitori delle proteasi del HIV ( ad es. Ritonavir ). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban in misura clinicamente rilevante ( in media 2.6 volte ): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Si raccomanda cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sulla emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non-steroidei ( FANS ), l’Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ), gli antiaggreganti piastrinici o altri agenti antitrombotici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico.

Altri fattori di rischio emorragico - Come gli altri agenti antitrombotici, Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di disturbi emorragici congeniti o acquisiti, ipertensione arteriosa grave non-controllata, ulcere gastrointestinali attive, ulcere gastrointestinali recenti, retinopatia vascolare, emorragia endocranica o endocerebrale recente, anomalie vascolari endospinali o endocerebrali, chirurgia cerebrale, spinale od oculare recente, bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare.

Pazienti con protesi valvolari - La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban non sono state studiate nei pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di Rivaroxaban 20 mg ( 15 mg nei pazienti con compromissione della funzione renale moderata o grave ) in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban non è consigliato in questi pazienti.

Pazienti con embolia polmonare acuta - Rivaroxaban non è consigliato per il trattamento dell’embolia polmonare acuta.

Chirurgia e interventi - Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con Rivaroxaban deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un'emostasi adeguata.

Fonte: AIFA, 2012

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