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Inibizione di IL-6 con Ziltivekimab nei pazienti ad alto rischio aterosclerotico: studio RESCUE


IL-6 ( interleuchina-6 ) è emerso come fattore chiave nell'aterotrombosi. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia dell'inibizione di IL-6 in individui ad alto rischio aterosclerotico ma senza un disturbo infiammatorio sistemico è sconosciuta.

Si è valutato se Ziltivekimab, un anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro il ligando di IL-6, riduca in modo sicuro ed efficace i biomarcatori di infiammazione e trombosi tra i pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Ci si è concentrati su individui con elevata proteina C-reattiva ad alta sensibilità ( hs-CRP )e malattia renale cronica, un gruppo con sostanziali esigenze cliniche insoddisfatte in cui precedenti studi sull'inibizione dell'infiammazione hanno dimostrato efficacia per la riduzione degli eventi cardiovascolari.

RESCUE è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 2 condotto in 40 centri clinici negli Stati Uniti.
I criteri di inclusione erano età pari o superiore a 18 anni, malattia renale cronica da moderata a grave e CRP ad alta sensibilità di almeno 2 mg/l.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla somministrazione sottocutanea di placebo o di Ziltivekimab 7.5 mg, 15 mg o 30 mg ogni 4 settimane fino a 24 settimane.

L'esito primario era la variazione percentuale rispetto al basale della CRP ad alta sensibilità dopo 12 settimane di trattamento con Ziltivekimab rispetto al placebo, con ulteriori biomarcatori e dati sulla sicurezza raccolti in 24 settimane di trattamento.
Le analisi primarie sono state fatte nella popolazione intent-to-treat ( ITT ).
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato.

Tra il 17 giugno 2019 e il 14 gennaio 2020, 264 partecipanti sono stati arruolati nello studio, di cui 66 sono stati assegnati in modo casuale a ciascuno dei quattro gruppi di trattamento.

A 12 settimane dalla randomizzazione, i livelli mediani di CRP ad alta sensibilità sono risultati ridotti del 77% per il gruppo 7.5 mg, dell'88% per il gruppo 15 mg e del 92% per il gruppo 30 mg rispetto al 4% per il gruppo placebo.

Pertanto, le differenze mediane tra coppie nella variazione percentuale della CRP ad alta sensibilità tra i gruppi Ziltivekimab e placebo, dopo l'allineamento per gli strati, sono state -66.2% per il gruppo 7.5 mg, -77.7% per il gruppo 15 mg e -87.8% per il gruppo 30 mg ( tutti P minore di 0.0001 ).

Gli effetti sono rimasti stabili durante il periodo di trattamento di 24 settimane. Riduzioni dose-dipendenti sono state osservate anche per fibrinogeno, amiloide A sierica, aptoglobina, fosfolipasi secretoria A2 e lipoproteina( a ).

Ziltivekimab è risultato ben tollerato, non ha influenzato il rapporto colesterolo totale / colesterolo HDL e non si sono verificate reazioni gravi al sito di iniezione, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4.

Ziltivekimab ha ridotto notevolmente i biomarcatori di infiammazione e trombosi rilevanti per l'aterosclerosi.
Sulla base di questi dati, uno studio sugli esiti cardiovascolari su larga scala studierà l'effetto di Ziltivekimab nei pazienti con malattia renale cronica, aumento della proteina CRP ad alta sensibilità e malattia cardiovascolare accertata. ( Xagena2021 )

Ridker PM et al, Lancet 2021; 397: 2060-2069

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