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Mavacamten per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica: studio EXPLORER-HCM


L'ipercontrattilità del muscolo cardiaco è un'anomalia fisiopatologica chiave nella cardiomiopatia ipertrofica e un determinante importante dell'ostruzione dinamica del tratto di efflusso ventricolare sinistro ( LVOT ).

Le opzioni farmacologiche disponibili per la cardiomiopatia ipertrofica sono inadeguate o scarsamente tollerate e non sono specifiche della malattia.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Mavacamten, un inibitore della miosina cardiaca di prima classe, nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica.

Nello studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, EXPLORER-HCM, condotto in 68 Centri clinici cardiovascolari in 13 Paesi, i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica con un gradiente LVOT di 50 mm Hg o maggiore e sintomi di classe NYHA ( New York Heart Association ) II-III sono stati assegnati a ricevere Mavacamten a partire da 5 mg oppure placebo per 30 settimane.

Le visite per la valutazione dello stato del paziente si sono svolte ogni 2-4 settimane.
Le valutazioni seriali includevano ecocardiogramma, elettrocardiogramma ( ECG ) e raccolta di sangue per test di laboratorio e concentrazione plasmatica di Mavacamten.

L'endpoint primario era un aumento di 1.5 ml/kg al minuto o superiore del picco di consumo di ossigeno ( pVO2 ) e almeno una riduzione della classe NYHA o un aumento di 3.0 ml/kg al minuto o superiore di pVO2 senza peggioramento della classe NYHA.

Gli endpoint secondari erano cambiamenti nel gradiente LVOT post-esercizio, pVO2, classe NYHA, scala KCCQ-CSS ( Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score ) e scala HCMSQ-SoB ( Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness-of-Breath subscore ).

Nel periodo 2018-2019, 429 adulti sono stati valutati per l'idoneità, di cui 251 ( 59% ) sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a Mavacamten ( n=123, 49% ) oppure placebo ( n=128, 51% ).

45 pazienti su 123 ( 37% ) trattati con Mavacamten rispetto a 22 su 128 ( 17% ) trattati con placebo hanno raggiunto l'endpoint primario ( differenza +19.4%, P=0.0005 ).

I pazienti trattati con Mavacamten hanno avuto riduzioni maggiori rispetto a quelli trattati con placebo nel gradiente LVOT post-esercizio ( −36 mm Hg; P minore di 0.0001 ), aumento maggiore di pVO2 ( +1.4 ml/kg al min; P=0.0006 ) e migliori punteggi dei sintomi ( KCCQ-CSS +9.1; HCMSQ-SoB −1.8; P minore di 0.0001 ).

Il 34% in più dei pazienti nel gruppo Mavacamten è migliorato di almeno una classe NYHA ( 80 pazienti su 123 nel gruppo Mavacamten versus 40 su 128 pazienti nel gruppo placebo; P minore di 0.0001 ).

La sicurezza e la tollerabilità erano simili al placebo. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati generalmente lievi.

Un paziente è morto per morte improvvisa nel gruppo placebo.

Il trattamento con Mavacamten ha migliorato la capacità di esercizio, l'ostruzione LVOT, la classe funzionale NYHA e lo stato di salute nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
I risultati di questo studio cardine hanno evidenziato i vantaggi del trattamento specifico della malattia per questa condizione. ( Xagena2020 )

Olivotto I et al, Lancet 2020; 396: 759-769

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