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Mutazioni inattivanti in NPC1L1 e protezione da malattia coronarica


Ezetimibe ( Ezetrol, Zetia ) riduce i livelli plasmatici di colesterolo LDL inibendo l'attività della proteina Niemann-Pick C1-like 1 ( NPC1L1 ). Tuttavia, non è noto se tale inibizione possa ridurre il rischio di malattia coronarica.
Le mutazioni umane che inattivano un gene che codifica un bersaglio farmacologico possono mimare l'azione di un farmaco inibitorio e quindi possono essere usate per dedurre potenziali effetti di tale farmaco.

Sono stati sequenziati gli esoni di NPC1L1 in 7.364 pazienti con malattia coronarica e in 14.728 controlli europei, africani, o di discendenza sud-asiatica senza tale malattia.
Sono stati identificati i portatori di mutazioni inattivanti ( nonsense, splice-site, o mutazioni frameshift ).
Inoltre, è stata genotipizzata una specifica mutazione inattivante ( p.Arg406X ) in 22.590 pazienti con malattia coronarica e in 68.412 controlli.

È stata testata l'associazione tra la presenza di una mutazione inattivante e i livelli di lipidi plasmatici e il rischio di malattia coronarica.

Con il sequenziamento, sono state identificate 15 distinte mutazioni inattivanti NPC1L1; circa 1 soggetto ogni 650 era un portatore eterozigote per una di queste mutazioni.

I portatori eterozigoti di mutazioni inattivanti NPC1L1 avevano un livello medio di colesterolo LDL che era inferiore di 12 mg per decilitro ( 0.31 mmol per litro ) rispetto a quello dei non-portatori ( P=0.04 ).

Lo stato di portatore è risultato associato a una riduzione relativa del 53% del rischio di malattia coronarica ( odds ratio per i portatori, OR=0.47; P=0.008 ).

In totale, solo 11 pazienti su 29.954 con malattia coronarica avevano una mutazione inattivante ( frequenza dei portatori, 0.04% ), a differenza di 71 controlli su 83.140 ( frequenza dei portatori, 0.09% ).

In conclusione, le mutazioni che si verificano naturalmente e sconvolgono la funzione di NPC1L1 sono risultate associate a ridotti livelli di colesterolo LDL nel plasma e a una riduzione del rischio di malattia coronarica. ( Xagena2014 )

The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators, N Engl J Med 2014;371:2072-2082

Cardio2014 Endo2014



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